新突破：贝勒医学院公布胰腺癌多肿瘤抗原靶向T细胞疗法临床I/II期数据丨医麦猛爆料
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2019年7月23日/医麦客 eMedClub/--7月19日至22日在加利福尼亚州旧金山举行的AACR癌症免疫细胞治疗专题会议上，Marker Therapeutics，一个专业开发下一代T细胞免疫疗法治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的临床分期免疫肿瘤学公司，公布了由贝勒医学院(Baylor College of Medicine)牵头的一项正在进行的临床试验的I/II期数据，该试验评估了该公司对胰腺癌患者的MultiTAA T细胞疗法（多肿瘤抗原靶向的T细胞疗法）。
Multi TAA T细胞是一种非工程的、多抗原特异性的T细胞。这项临床试验的结果主要展示了Multi TAA T细胞以下两方面的潜力：
1、显示了Multi TAA联合化疗作为胰腺癌一线治疗的潜力以及作为化疗难治性患者二线治疗的潜力。
2、观察到的T细胞浸润和扩张，支持Multi TAA T细胞在该患者群体中作为一种持久治疗的潜力。
胰腺癌治疗现状
胰腺癌是一种恶性程度很高的消化道肿瘤，具有“难发现、难治疗、易转移”的特点，被称为“癌中之王”，其发病率和死亡率近年来明显上升。5年生存率<1%，中位生存期不到20个月，如果出现转移，生存期不到半年，是预后最差的恶性肿瘤之一。由于胰腺解剖位置比较深且神经不丰富，即便出现疼痛、上腹部饱胀等不适，由于缺乏典型症状，常会和胃病混淆干扰诊断，因此胰腺癌早期的确诊率不高，一般当增大的肿瘤压迫到了周围神经引起剧烈疼痛时才会被发现，而此时大多已经到了晚期。
尽管胰腺癌治疗手段较多，但由于疾病恶性程度太高，总体疗效并不那么满意，手术治疗死亡率较高且治愈率很低。更糟糕的是，目前临床试验已经证实，常规的免疫检查点抑制剂单药治疗胰腺癌几乎无效，对此，医学工作者们一直在寻找对抗之法。多药联合的策略以及CAT-T细胞疗法都在尝试在这一适应症上取得一些进展。
“胰腺癌仍然是最具挑战性的实体肿瘤之一，在超过40年的时间里，其治疗和生存率没有看到一个有意义的改善。”贝勒医学院的Smaglo博士表示，“大多数患者接受高强度化疗，化疗往往有严重的不良反应，我们迫切需要其他治疗方法。”
Multi TAA T细胞疗法：
一种非工程的、多抗原特异性的T细胞疗法
肿瘤是一个复杂的、不均匀的环境，由许多不同的细胞组成，这些细胞表面表达许多不同的分子，称为“抗原”。针对癌细胞特异性的抗原可以开发针对并杀死肿瘤的免疫疗法。
Marker Therapeutics的多抗原靶向(Multi TAA)平台是一种新颖的非基因修饰的细胞治疗方法，可选择性地扩大一系列自然发生的、通常是极其罕见的肿瘤特异性T细胞，这些细胞存在于患者血液中，能够识别多达五种不同肿瘤相关抗原的独特表位(PRAME，SSX2，MAGEA4，NY-ESO-1和Survivin)。在实验室条件下，这些T细胞可以在促进肿瘤杀伤功能的条件下扩增，得到一种非常强大的T细胞混合物，可以针对单一肿瘤内的多种癌细胞，并重新注入患者体内。
这项独特的Multi TAA技术与当今领先的细胞疗法有显著不同，后者是通过基因工程来识别单个肿瘤相关抗原的单个部分(或表位)。这种方法昂贵且难以推广，而且患者获益有限，因为这些工程性治疗由单一特异性的完全一样的T细胞群组成。而Multi TAA T细胞重新引入患者体内时，能够比单一抗原特异性方法更有效地杀伤异种肿瘤靶点。这降低了肿瘤“逃逸”的可能性，并增加了患者对治疗反应的持久性。
▲ Multi TAA T 细胞作用流程图片（来源：Marker Therapeutics官网）
较为乐观的临床试验结果
AACR癌症免疫细胞治疗专题会议上汇报的这项Multi TAA T细胞疗法用于胰腺癌治疗的临床试验计划纳入45名晚期或几乎可切除的胰腺腺癌患者。到目前为止，已有19名患者接受了非工程的、多抗原特异性T细胞注射治疗。Marker Therapeutics在该会议上公布了其I/II期临床试验结果。
队列1：评估使用MultiTAA细胞作为胰腺癌一线治疗的一部分的安全性和潜在的疗效。（10例胰腺腺癌无法切除或转移，且早期化疗治疗有反应的患者）
在9例可评估患者中（一例不可评估）：
3例患者给予Multi TAA T细胞后均有客观反应：1例患者反应完全，2例患者出现部分反应；
4例患者病情稳定；2例病情稳定范围内(+20%/-30%)的患者肿瘤生长出现逆转——以前单纯化疗后生长的肿瘤在使用MultiTAA T细胞后出现萎缩；
1例患者出现混合反应(一些病灶大小增加，另一些减小，肿瘤病灶大小净改变为零)；
1例患者病情进展。
在8例可测肿瘤患者中，有6例患者在使用Multi TAA T细胞后出现了总体肿瘤体积缩小。一名可评估的患者没有进行肿瘤测量分析。
在9名可评估的患者中，超过一半的患者存活到或超过了与各自化疗方案相关的历史总生存中值，9名患者中有7名仍然存活。
在对治疗反应的患者中，观察到注入的MultiTAA T细胞显著扩张，同时广泛的表位扩散，内源性针对其他肿瘤特异性抗原的T细胞显著扩张。
对列2：评估MultiTAA细胞作为一线化疗失败患者二线治疗的应用价值。（6例在早期化疗治疗后仍有进展胰腺癌患者）
接受治疗并可评估的6例患者中：
3例患者病情稳定或临床病情稳定：2名先前有疾病进展的患者经历了长达两个月的临床疾病稳定期，一名病情稳定7个月(持续)；
3名临床表现下降；
在临床病情稳定的患者中，注入的MultiTAA T细胞明显扩增，表位广泛扩散，内源性针对其他肿瘤特异性抗原的T细胞明显扩增。
队列3：评估T细胞浸润和扩张。（3例可手术切除的胰腺癌患者）
在这些患者中，通过对切除肿瘤的相关分析发现，MultiTAA T细胞数量显著增加，注入的Multi TAA 细胞明显浸润扩张，表位广泛扩散，内源性针对其他肿瘤特异性抗原的T细胞明显增多。
总的来说，研究人员从3个队列的现阶段的试验结果中观察到，在患者外周血中（队列1、2、3）和输注后的肿瘤活检样本中（队列3）检测到的肿瘤反应性T细胞与临床益处相关。T细胞对靶抗原和非靶TAAs(包括 WT-1, AFP, MART-1 和MAGE家族的众多抗原)均表现出活性，提示抗原/表位的诱导扩散。
Marker Therapeutics的总裁兼首席执行官Peter L. Hoang表示，“在这些几乎没有其他治疗选择或预后极差的患者身上看到的早期临床结果给我们以极大的鼓舞。我们的使用Multi TAA T细胞用于胰腺癌一线和二线治疗的前景乐观。此外，我们对本试验中观察到的Multi TAA T细胞浸润和随后表位扩散的数据非常满意，这表明Multi TAA T细胞治疗可能启动并有助于有效和持久的治疗效果。”
Peter L. Hoang
至今的早期的临床试验中没有观察到与输液相关的全身或神经毒性，初步证明了多抗原方法已被很好地耐受，并显示出增强肿瘤破坏能力，是第一个一致显示表位扩散的疗法之一-----诱导患者自身的T细胞扩张，可能有助于持久的抗肿瘤效果。与其他需要预先调节方案和住院治疗的细胞疗法不同，Multi TAA被设计用于门诊治疗。
关于Marker Therapeutics
Marker Therapeutics公司是一家临床阶段免疫肿瘤学公司，专注于开发和商业化新的以T细胞为基础的免疫疗法和创新的以肽为基础的疫苗治疗血液恶性肿瘤和实体肿瘤适应症。MultiTAA T细胞是Marker的主要候选产品，其细胞治疗技术是基于非工程的肿瘤特异性T细胞的选择性扩增，这些T细胞能够识别肿瘤相关抗原(即肿瘤靶细胞)并杀死表达这些靶细胞的肿瘤细胞。这种T细胞群可攻击多个肿瘤靶细胞，然后注入病人体内，激活病人的免疫系统，产生广谱的抗肿瘤活性。
由于Marker并没有对其T细胞疗法进行基因工程改造，他们认为，与目前工程化改造的CAR-T和基于TCR的方法相比，他们的候选产品将更容易制造，成本更低，毒性更低，并可能为患者提供有意义的临床益处。因此，Marker 认为，与目前基因修饰CAR-T和基于TCR的疗法相比，其T细胞疗法组合或许具备更具吸引力的产品特性。
Marker还在推进一系列用于转移性实体肿瘤治疗的创新肽和基于基因的免疫疗法，包括用于乳腺癌和卵巢癌的叶酸受体Alpha项目(TPIV200)和用于乳腺癌的HER2/neu项目(TPIV100/110)，目前处于二期临床试验阶段。
结 语
对于Multi TAA T细胞疗法，主要局限在于迄今为止只有一小部分患者接受了治疗，因此需要对更多的患者进行治疗，以充分确定这款T细胞治疗的有效性。目前这些患者还在继续接受治疗的评估并参与试验。基于前期的临床数据，我们有理由期待出现令人兴奋的结果，同时也期待医学界能尽早攻克胰腺癌。
参考出处：
https://www.aacr.org/Newsroom/Pages/News-Release-Detail.aspx?ItemID=1324
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